Compuesta por W. C. Handy en estilo jazz y publicada en Septiembre de 1914, esta obra fue la que popularizó la estructura del blues de 12 compases y dio forma al lenguaje básico del rock, el pop y buena parte de la canción moderna.
"St. Louis Blues”, también conocida como "el Hamlet del jazzista", fue tan popular que artistas como Benny Goodman, Louis Armstrong, Cab Calloway, Bing Crosby, Bessie Smith, Billy "Uke" Carpenter, Eartha Kitt, Count Basie, Glenn Miller, Paul Robeson y la Boston Pops Orchestra (bajo la dirección de Arthur Fiedler y Keith Lockhart) hicieron sus propias versiones de ella.
La creación de Handy no solo le trajo notoriedad, sino que también le valió acusaciones por parte de colegas, como el pianista de jazz Jelly Roll Morton, quien en un artículo de 1938 que escribió para Downbeat, aseguró: “El Sr. Handy no puede probar que nada es música que él haya creado. Se aprovechó de material sin protección… [debido a] su afán de falsa reputación”.
Por su parte, el compositor y músico nacido en Florence, y al que muchos consideraron el padre del blues, afirmó que lo único de lo que era culpable era de “la visión suficiente para registrar y publicar toda la música que escribí, así no tengo que andar diciendo que inventé esta pieza y aquella otra en tal o cual año… Nadie me robó nada”.